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Nov 24

Carcinoma polmonare non a piccole cellule:le nuove frontiere nel trattamento dei pazienti con mutazione ALK

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Intervista a: Lucio Crinò
Direttore Struttura Complessa Oncologia Medica, Azienda Ospedaliera di Perugia

Nell’ambito del tumore del polmone, quali sono gli aspetti specifici del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC – Non Small Cell Lung Carcinoma)?
La definizione di “carcinoma polmonare non a piccole cellule” è datata e obsoleta. Sino ad alcuni anni fa si riteneva che nell’ambito dei carcinomi polmonari l’unica differenza fondamentale fosse quella tra microcitomi, neoplasie a piccole cellule che rappresentano appena il 15% dei tumori polmonari, e tutti gli altri. Si trattava di una classificazione basata sul quadro istologico, ma assolutamente imprecisa e superata, poiché oggi sappiamo che nell’ambito dei carcinomi polmonari si collocano patologie profondamente diverse tra loro. Da alcuni anni lo studio dell’assetto genico del cancro ha modificato radicalmente la classificazione dei tumori polmonari e di conseguenza anche l’approccio terapeutico.
Oggi, quando si parla di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ci si riferisce in realtà a diversi tipi di tumori: i tumori squamosi cellulari, l’adenocarcinoma, i tumori anaplastici a grandi cellule e così via. All’interno dell’adenocarcinoma, vi sono poi malattie “guidate” da alterazioni genetiche della cellula tumorale (mutazioni, traslocazioni, riarrangiamenti degli stessi geni). Tanto nelle linee cellulari che nei pazienti sono stati identificati almeno 10 oncogeni responsabili dello sviluppo del cancro e, quindi, di almeno dieci diverse malattie, per le quali disponiamo già di 4-5 terapie farmacologiche in attesa di altri farmaci innovativi in arrivo.

Quali sono le mutazioni genetiche specifiche dell’adenocarcinoma identificate finora?
L’adenocarcinoma, neoplasia in crescita a differenza dei carcinomi squamosi, che sono in lieve calo, rappresenta il 60-70% di tutti i tumori polmonari non a piccole cellule: nel 40% dei casi non sono ancora state identificate mutazioni genetiche specifiche, mentre in un 20-25% dei casi è presente la mutazione KRAS che è la più comune, per la quale non è ancora disponibile un trattamento efficace ad eccezione dei tradizionali chemioterapici; il restante 10-15% di adenocarcinomi polmonari presenta la mutazione EGFR nella popolazione europea, mentre nell’etnia asiatica la mutazione di EGFR è presente in circa il 40% dei casi di adenocarcinoma del polmone. Infine, in un altro 5-10% di adenocarcinomi è presente la traslocazione del gene ALK: questo gene cambia la sua posizione con quella di un altro gene sul cromosoma 2, la traslocazione produce la proteina ALK, una tirosin-chinasi specifica, che innesca la proliferazione cellulare e inibisce l’apoptosi cellulare fisiologica.

L’identificazione dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi del NSCLC ha aperto la strada allo sviluppo di farmaci mirati. A che punto è la ricerca su questo fronte? Quali sono stati i risultati più significativi?
La scoperta dei diversi tipi di tumore polmonare non a piccole cellule ha permesso di compiere nell’ultimo decennio enormi progressi sul fronte dello sviluppo di nuove terapie. Attualmente disponiamo di tre categorie di farmaci: i chemioterapici, farmaci citotossici quali i tradizionali cisplatino, taxani, gemcitabina e vinorelbina ed il più recente pemetrexed; questi farmaci possono essere utilizzati in combinazione con quelli di un’altra categoria, gli anticorpi monoclonali, esempio classico il bevacizumab, attivi nel contrastare l’angiogenesi, ossia la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano il tumore. La possibilità di associare queste due classi ha contribuito a prolungare sensibilmente la sopravvivenza mediana di questi pazienti, portandola oltre i 12 mesi. Una terza classe di farmaci è rappresentata dai farmaci mirati, le cosiddette “piccole molecole”, gli inibitori delle tirosin-chinasi, attive solo in presenza delle mutazioni (EGFR) o traslocazioni (ALK) o riarrangiamenti (ROS1). Tra questi gefitinib, erlotinib e afatinib sono mirati alla mutazione EGFR; crizotinib è indicato per i pazienti pretrattati con NSCLC ALK. Crizotinib ha inoltre mostrato un’azione mirata nei confronti della mutazione ROS1. Gli studi clinici dimostrano che questi farmaci presentano un’efficacia superiore alla chemioterapia con conseguente prolungamento della sopravvivenza mediana, miglioramento della sintomatologia e della qualità di vita dei pazienti.

In assenza di una terapia mirata qual è la prognosi per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che presentano la mutazione ALK? Quali le attuali terapie e la loro efficacia da un punto di vista clinico? Qual è il profilo di tollerabilità delle attuali terapie per ALK?
In assenza di trattamento la prognosi di queste neoplasie è infausta, sovrapponibile a quella del tumore in fase avanzata, all’incirca 10 mesi, con qualche importante eccezione per alcuni pazienti che hanno una storia naturale più favorevole. Crizotinib è appunto l’unica terapia mirata per il recettore ALK attualmente disponibile: è stato registrato ed è in commercio con l’indicazione specifica in molti Paesi; in Italia al momento è disponibile attraverso i meccanismi previsti dalla legge 648. I benefici di questa molecola sono talmente importanti che lo studio di fase I è stato considerato sufficiente per l’approvazione e registrazione del farmaco da parte dell’FDA. Il profilo di tollerabilità è molto buono, modesti e transitori i disturbi collaterali (fugace alterazione del visus, scotomi).

Come è noto il tumore del polmone è legato prevalentemente all’esposizione al fumo di sigaretta. Questo paradigma vale anche per l’adenocarcinoma ALK positivo? Esiste una tipologia di pazienti per i quali ci si aspetta maggiormente di trovare la mutazione di ALK? Se sì, andrebbe comunque indagata per ALK la restante popolazione di NSCLC?
L’adenocarcinoma con traslocazione di ALK è nettamente più comune nei soggetti non fumatori oppure tra gli ex fumatori o i leggeri fumatori. Un’altra caratteristica che contraddistingue il carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK positivo è l’età di comparsa della neoplasia, di solito anticipata ai 40-50 anni negli uomini e nelle donne rispetto agli altri tipi che insorgono nelle decadi più avanzate. Certamente andrebbero indagati tutti gli adenocarcinomi. Attualmente disponiamo di indagini molto sensibili e sofisticate quali il test FISH, che mette in evidenza la traslocazione dei due geni sul cromosoma 2, e le metodiche di immunoistochimica, che rivelano la presenza nella cellula tumorale della proteina ALK.

Come sintetizzerebbe il valore delle attuali terapie mirate per ALK?
Si tratta certamente di farmaci che hanno rivoluzionato la storia naturale del tumore del polmone e la prognosi di questi pazienti. Oggi abbiamo in cura un certo numero di pazienti che convivono con il tumore da quasi cinque anni e conducono una vita quasi del tutto normale avendo persino ripreso a lavorare e praticando talvolta attività sportive. Le attuali terapie mirate permettono quindi di vivere più a lungo e con una qualità di vita decisamente migliore.

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